4. sajandil tugevnes Kreeka põhjapiiril Makedoonia kuningriik. Makedoonlased kõnelesid kreeka sugulaskeelt ja sealne ülemkiht oli tugevalt mõjutatud kreeka kultuurist. Aastal 338 eKr langes kogu Kreeka Makedoonia kuninga võimu alla.

334. a eKr võttis Makedoonia kuningas Aleksander Suur ette sõjaretke Aasiasse ja vallutas vähem kui kümne aastaga kogu Pärsia impeeriumi. Kõik maad Egiptusest Iraani ja Kesk-Aasiani langesid makedoonlaste ja kreeklaste võimu alla. See oli murranguline sündmus nii Kreeka kui ka Idamaade ajaloos. Pärast Aleksandri surma tema maailmariik küll lagunes, kuid see ei lõpetanud kreeklaste ja makedoonlaste ülemvõimu Idamaades. Aleksandri vallutusretke ja järgnenud sõdadega kaasnes kreeklaste ja makedoonlaste massiline ümberasumine Lähis-Ida maadesse. Kreeka keel muutus seal levinuimaks kõnekeeleks ja kreekapärane elulaad hakkas paljudes kohtades kohalikke kombeid kõrvale tõrjuma. Kaugemal Aasia sisealadel jäi kreeklaste osa väiksemaks, kuid sellele vaatamata rajati sealgi kreekapäraseid linnu. Makedoonlaste ja kreeklaste erinevus kadus võõrsil peagi ja nad sulasid ühtseks kreeka keelt kõnelevaks elanikkonnaks. Perioodi, mil kreeklased valitsesid idamaade üle – seega ajavahemikku Aleksander Suure vallutustest kuni Rooma võimu kehtestamiseni –, nimetatakse ajaloos hellenismiperioodiks.

Aleksandri surmale järgnenud sõdades kujunes kolm suuremat hellenistlikku riiki:

1) Egiptus, kus valitsesid järgemööda Ptolemaiose-nimelised kuningad;

2) nn Seleukiidide riik (riiki valitsenud Seleukiidide dünastia järgi), mis esialgu hõlmas enamiku Aleksandri vallutustest Aasias, kuid kahanes järk-järgult, nii et riigi tuumikalaks kujunes Süüria;

3) Makedoonia, mille võimu all olid ka Kreeka linnriigid.

Idamaale rännanud kreeklased asusid enamasti vanadesse linnadesse, kuid rajasid nende kõrvale sageli ka uusi. Uutest linnadest oli tähtsaim Niiluse suudme lähedal paiknenud Aleksandria, millest kujunes Vahemere maade suurim linn ja olulisim teaduskeskus. Kuulsad olid ka Antiookia Süürias, Pergamon Väike-Aasias ja paljud teised. Vahemere idaranniku linnade välisilme, arhitektuur ja elulaad muutusid kreekapäraseks. Rajati templeid, teatreid, gümnaasiume, sammaskäikudest piiratud väljakuid, staadione linna serval ja muid avalikke ehitisi. Paljud neist linnadest ületasid jõukuselt ja elanike arvult varasemaid Kreeka linnu.

Hellenistlikud valitsejad soosisid kultuuri, näidates sellega oma tarkust ja suuremeelsust. Nad rajasid uhkeid ehitisi ning kutsusid oma õukonda tuntud poeete ja õpetlasi kogu hellenistlikust maailmast. Kõige enam pöörasid kultuurile tähelepanu Egiptuse kuningad. Aleksandriasse rajati 3. sajandil eKr muusade tempel, Museion, millest sai oluline valitsejate hoole all tegutsev kultuuri- ja teaduskeskus. Museioni raamatukogu sisaldas peaaegu kogu kreekakeelse kirjasõna, mida õpetlased asjatundlikult kogusid, korrastasid, ümber kirjutasid ja seletustega varustasid. Teise olulisema kultuurikeskusena kerkis esile Pergamon. Ka Ateena ei kaotanud oma tähtsust, püsides hellenistliku maailma tähtsaima filosoofiakeskusena.

Hellenismiperioodil oli endiselt populaarne teater. Endiselt loodi uusi näidendeid ja kanti ette vanu. Kuid klassikalisele perioodile iseloomulikud sügavmõttelised ja kodanikke kasvatavad tragöödiad ei pakkunud enam huvi. Eelistati komöödiaid, kus varasem poliitiline temaatika oli asendunud argieluteemadega.

Hellenistliku luule tähtsaim keskus oli Aleksandria. Seetõttu tuntakse hellenistlikku poeesiat sageli Aleksandria luule nime all. Erinevalt varasemast ei pööranud poeedid tähelepanu enam ühiskonna probleemidele ja moraaliküsimustele, vaid elegantsele stiilile ja õpetatusele.

Muutunud ühiskond muutis ka inimeste mõttemaailma ja vaateid. Klassikalise perioodi filosoofe paelunud küsimused voorustest kaotasid tähtsuse. Nüüd juureldi enam inimest kui üksikisikut puudutavate probleemide ja tema hingeliste vajaduste üle. Muutuvas maailmas otsiti vastust küsimusele, kuidas võiks inimene saatuse heitlikkusest ja eluraskustest hoolimata leida õnne ja hingerahu.

4. sajandi lõpus eKr kujunes sellest tulenevalt kaks mõjukat filosoofiakoolkonda. Epikuros (342/341 – 271/270 eKr) ja tema järgijad väitsid, et inimese hing lakkab olemast, inimest ei oota pärast surma enam midagi ja surma pole mõtet karta. Filosofeerimine aitab seega inimesel surmahirmust üle saada ja lubab tal mõistlikult elu nautides hingerahuni jõuda.

Stoitsistlik koolkond aga väitis, et maailmas on kõik õiglase jumaliku korra järgi ette määratud. Saatusele vastu hakata on ühtviisi nii rumal kui ka halb. Saatusega leppida suudab vaid see, kes vabastab end himudest, sest just neid orjates soovivad inimesed seda, mida saatus pole neile määranud. Himudest vabanemine ja saatusega leppimine toovad hingerahu.

Kreeka teaduse süvenev spetsialiseerumine tõi kaasa silmapaistvaid saavutusi.

Matemaatik Eukleides (u 365 – u 300 eKr) võttis oma mitmeköitelises teoses „Elemendid” kokku senised matemaatika-alased saavutused ning sõnastas ja tõestas geomeetria põhialused, mis kehtivad tänini.

Hellenismiperioodi kuulsaim füüsik ja leiutaja Archimedes (u 287–212 eKr) pärines Sitsiiliast. Paljude tema leiutiste seas oli näiteks kruvivõll, mida tollal kasutati peamiselt vee tõstmise hõlbustajana. Ta tegi kindlaks vedelikes asetsevatele kehadele mõjuva üleslükkejõu. Legendi järgi olevat ta tulnud selle peale vannis, kust ta ennastunustavas vaimustuses välja hüpanud, hüüdes kõval häälel: „Heureka!”

Hellenismiperioodi astronoomid olid veendunud, et maa on kerakujuline. Arvutati välja maa ligikaudne ümbermõõt. Üks astronoomidest esitas koguni heliotsentrilise (Päikese-keskse) maailmapildi teooria, ta väitis, et Päike ja tähed seisavad paigal, Maa koos teiste planeetidega aga tiirleb ümber Päikese. Enamik astronoome oli siiski seisukohal, et universumi keskpunkt on Maa. Seda seisukohta põhjendas Aleksandria astronoom, astroloog, matemaatik ja geograaf Ptolemaios (u 90 – u 170), kes elas juba Rooma ülemvõimu ajal.