Uute maade avastamisele järgnes peagi nende vallutamine, koloniseerimine ja rikkuste ärakasutamine. Esimene ja kuulsaim Ameerika vallutajatest ehk konkistadooridest on hispaanlane Hernan Cortés (loe: ernaan kortees), kes allutas aastatel 1519–1521 Mehhiko. Kui Cortés maabus, oli tema käsutuses kõigest 500 meest, 13 hobust ja mõned suurtükid, mis kohaliku sõjanduse taustal mõjusid õudust äratavate uuendustena. Cortés kasutas ära asteekide impeeriumi sisevastuolusid, koguni nende mütoloogiat. Ta toetas ühtesid hõimusid teiste vastu ja andis mõista, et Hispaania valitseja ja keiser Karl V (või tema ise) on asteekide jumal, kes ükskord naasma pidi. Üllatavalt kiiresti õnnestus Cortésil hävitada suur tsivilisatsioon. Palju rohkem aega ei läinud konkistadooridel ka inkade impeeriumi vallutamisega Lõuna-Ameerikas.

Tagantjärele võib ainult imestada, kuidas käputäiel omavahel tülitsevatel hispaanlastel õnnestus nii kiiresti hävitada sellised suured kõrgkultuurid. Hispaanlastel oli küll mõningane tehniline edumaa, kuid vaevalt oli see otsustav. Kesk-Ameerika ühiskonnad olid sisemiselt palju nõrgemad kui valitsejate muinasjutuliste rikkuste järgi võiks oletada. Alahinnata ei maksa ka konkistadooride ristisõdijamentaliteeti. Kristlus oli optimistlikum usund kui Ameerika põliselanike religioon. Vallutajad kohanesid uues keskkonnas kiiresti ja võtsid üle kohalike valitsejate kombed. Seetõttu ei muutunud alamate elus esialgu kuigi palju, mis sest et senise ülemuse asemel nõudis teotööd hispaanlane.

Võiks arvata, et kolonistid ei hoolinud rikkuste jahil millestki. Siiski tõstatas kohtumine uute rahvastega küsimuse, kuidas neisse suhtuda. Kas vallutussõda on õiglane? Kui indiaanlased on samuti inimesed, siis tuleb nad ju vallutamise asemel hoopis ristiusustada.

Indiaanlaste elukorraldus erines põhjalikult eurooplaste omast ja esimeste kristlike misjoneerimiskatsete läbikukkumine tekitas palju mõistmatust. Osa misjonäre nõudis nende arvates ainuõigete kristlike reeglite rikkumise eest indiaanlaste rangemat karistamist. Kultuuride kokkupõrkes valiti tihtipeale kiirem ja vägivaldsem lahendus.

Dominiiklaste ordusse kuulunud misjonär Bartolomé de las Casas (1484–1566) oli üks järjekindlamaid indiaanlaste õiguste eest võitlejaid. Las Casas väitis, et indiaanlasi ristida ja nende elukorraldust „tsiviliseerida“ on võimalik ka rahumeelselt. Las Casase töö tulemused kajastusid 16. sajandi keskel Hispaania kuninglikus seadusandluses, mis pani aluse indiaanlaste õiguste kaitsele.

Uue Maailma avastamine ja sealt tulevad kaubavood kujundasid ümber Euroopa majandusliku maastiku. Varem olid olnud tähtsaimad keskused Veneetsia ja Genova Vahemerel ning Köln ja Lübeck Põhja-Euroopas, nüüd tõusid aga esile uued, Atlandi-kaubandusele orienteeritud sadamalinnad Amsterdam ja Sevilla. Üle mere toodi Euroopasse uusi kaupu, nagu nt mais, kartul ja tubakas.

Euroopasse toodud hõbe mõjutas siinsete kaupade hinda. Kuna hõbedat oli nüüd rohkem, toiduaineid aga sama palju, hakkasid hinnad tõusma. 150 aasta jooksul kallinesid toidukaubad 4–6 korda, mis on selle aja kohta väga palju. Osaliselt mõjutas hindade tõusu siiski ka rahvastiku kasv Euroopas.

Üle mere ei liikunud ainult kuld ja kaubad. Vanast maailmast uude liikusid ka haigused, mille vastu sealsed elanikud olid kaitsetud. Sõjad ja taudid põhjustasid Ameerika põliselanike tohutu väljasuremise. Et kaotatud tööjõud taastada, hakati Aafrikast sisse tooma orje. 16. sajandil valitsesid Atlandi orjakaubandust portugallased, kellel olid Aafrika orjadega kauplemisel juba suured kogemused. Orjakaubanduse kõrgaeg jäi aga 18. sajandisse, kui seda valitsesid Briti, Portugali ja Prantsuse laevad. Orjakaubanduse tõttu muutus põhjalikult Ameerika rahvastiku koosseis ja hiljem tekkis seetõttu hulgaliselt probleeme.

Kolooniatest Euroopasse voolavad rikkused andsid arengutõuke ülemereimpeeriumite sünniks. Esimesena kujunesid sellisteks Portugal ja Hispaania, peagi järgnesid neile Holland ja Inglismaa, teiste Euroopa riikide kolooniate arv jäi tagasihoidlikumaks.

Kolooniatest sai tooraineid, seal oli võimalik tootmisel kasutada odavat tööjõudu. Uues Maailmas hakati kasvatama suhkrut ja puuvilla. Kolooniate arengut hoogustas ka sisseränd Euroopast, mis oli tingitud Vana Maailma rahvastiku liigsest kasvust, samuti usulisest tagakiusamisest.

Kolooniate loodusvarade pärast puhkes Euroopa riikide vahel halastamatu võitlus, mida peeti nii maal kui ka merel. Merd mööda liikusid koloonia ja emamaa vahel muinasjutulised rikkused, teisest küljest oli merd väga raske kontrollida. Mererööviga tegelesid nii valitsejate volitatud ametlikud kaaperdajad kui ka täiesti omal käel toimetavad piraadid.

Kolooniaid valitsesid keskvõimu poolt ametisse nimetatud ulatuslike volitustega asevalitsejad ehk kubernerid. Kuigi kolooniaid oli suurte vahemaade tõttu tihti raske kontrollida, hoidis lisaks majanduslikele huvidele koloniaalimpeeriume koos ka kolonistide soov pidada end eelkõige eurooplasteks ja oma kuninga alamateks.